Microamostragem remota para monitorar crianças com orgãos transplantados

Um artigo de Ingvild Andrea Kindem, e outros pesquisadores da Universidade de Oslo, Noruega, publicado na edição de junho de 2021 da Therapeutic Drug Monitoring, investigou o uso do Dispositivos Mitra^® com Tecnologia VAMS^® para medições pré e pós-dose de Tacrolimus em pediatria. O artigo é intitulado “Tacrolimus Medido em Microamostras Volumétricas Capilares em Pacientes Pediátricos – Um Estudo de Validação Cruzada”. Este estudo mediu os níveis do medicamento em 39 voluntários que usaram o Dispositivo de coleta de amostras remotas Mitra^® com Tecnologia VAMS^® em casa e com um alto nível de sucesso de amostragem. Os autores concluíram que o Tacrolimus pode ser medido com precisão usando amostras VAMS^® para pacientes pediátricos transplantados com orgãos sólidos, e que uma abordagem domiciliar de monitoramento de medicamento terapêutico (TDM) era viável.

Visão geral dos Transplantes de Órgãos em Pediatria

O primeiro transplante renal pediátrico foi realizado em 1969, nos Estados Unidos, na Universidade de Oregon, em Portland. Desde então os procedimentos de transplante de órgãos pediátricos aumentaram significativamente. Nos Estados Unidos e na Europa agora são realizados  anualmente mais de 1.300 enxertos renais pediátricos, com taxas de sobrevida pós-transplante semelhantes as observadas em adultos.

Como nos casos de adultos, o atual regime medicamentoso preferido para proteger os órgãos enxertados em crianças da rejeição é a prescrição do Inibidor de Calcinúria Tacrolimus ( Calcinuria Inhibitor Tacrolimus – TAC), com Micofenolato, bem como Esteroides. O TAC tem uma faixa terapêutica estreita, em que uma dose muito baixa leva à rejeição e uma dose muito alta leva a complicações, como neurotoxicidade, nefrotoxicidade, diabetes pós-transplante e hipertensão. Como resultado, o Monitoramento de Drogas Terapêuticas (TDM) para Tacrolimus em adultos e crianças é obrigatório para ajudar a manter a saúde do órgão enxertado e do indivíduo. Alcançar o equilíbrio terapêutico adequado pode ser mais complicado em crianças, pois o crescimento e o desenvolvimento podem afetar a Farmacocinética dos Medicamentos, exigindo uma fase de monitoramento prolongada e intensiva.

Kindem e outros pesquisadores, comentaram que normalmente 0,5 mL de sangue é coletado de crianças por meio de punção venosa ou amostragem capilar para medir as concentrações mínimas de TAC. Eles observaram que as coletas de sangue por punção venosa não eram apenas dolorosas para as crianças, mas também estressantes. Por esse motivo o ensaio VAMS^® validado anteriormente em adultos, que também utilizou Dispositivos Mitra^® e um método de punção digital para coletar sangue capilar, foi revalidado agora para medir os níveis de TAC em crianças. Era esperado que além de reduzir o tempo gasto em clínicas, a coleta de amostragem com os Dispositivos Mitra^® em crianças, também fosse menos onerosa para as famílias e mais econômica para os profissionais de saúde.

Benefícios no Monitoramento Remoto de Crianças

De fato, sendo necessários apenas 10 µL para medição confiável de Tacrolimus, poderiam ser coletadas dos voluntários do estudo microamostras com dispositivos remotos em ambientes seguros e familiares, como suas casas. Os autores do estudo relataram que, para alguns pacientes, colher amostras em casa ofereceu um tempo mais fácil e “mais verdadeiro” quando comparado ao desafio de sincronizar a dosagem e fazê-la coincidir com as visitas às clínicas. Além disso, sua experiência com coortes pediátricas indicou que a microamostragem capilar por meio de uma micropunção no dedo por lancetagem é mais tolerada por crianças relutantes em fazer punção venosa com uma agulha no braço.

Devido à importância da determinação precisa das concentrações de TAC, foi necessário validar o método VAMS^® em pacientes pediátricos antes da implantação. O grupo de pesquisa, portanto, conduziu uma validação para verificar se havia alguma diferença entre crianças e adultos usando amostras pré-dose e pós-dose.

Métodos e Descobertas do Estudo de TDM

• Trinta e nove pacientes com transplante renal e hepático foram recrutados com idades entre 4 e 18 anos; o tempo médio de enxerto foi de 5,1 anos.

• Foram coletadas amostras dos pacientes (38) na pré-dose para obtenção dos níveis mínimos.

• Foram coletadas amostras dos pacientes novamente após 2 horas e tiveram a opção de amostrar novamente após 5 horas; 4 pacientes eleitos para serem amostrados em 2 horas, e 13 pacientes eleitos para serem amostrados em 5 horas. Três pacientes eleitos para serem amostrados em todos os 3 pontos de tempo.

• O principal motivo relatado para o menor número de amostras pós-dose foi a aversão dos pacientes a novas coletas de sangue por punção venosa.

• Um ponto forte do estudo foi que os pacientes eram representativos daqueles que frequentavam a Clínica de Oslo.

• A Clínica contratou Flebotomistas de plantão naquele dia; cerca de 10-12 Flebotomistas treinados em coleta capilar foram empregados para coleta de amostras.

• A amostragem envolveu a coleta simultânea de amostras de sangue por punção venosa e amostras capilares (usando 2 dispositivos Mitra^® com Tecnologia VAMS^® por evento de coleta).

• A ordem de amostragem entre a coleta capilar e a punção venosa foi randomizada.

• A qualidade das amostras VAMS^® foi alta e apenas uma das 56 amostras foi rejeitada devido a preenchimento incorreto.

• Duas amostras não foram armazenadas corretamente no envelope de amostras, mas foram incluídas no estudo.

• A análise foi realizada usando um método HPLC-MS/MS previamente descrito para amostras de punção venosa e VAMS^®.

• Os resultados mostraram que o estudo de validação cruzada atendeu às Diretrizes da Agência Europeia de Medicamentos sobre validação de Métodos Bioanalíticos.

• Aproximadamente 90% das amostras pareadas estavam com um viés de ensaio dentro de ±20% das concentrações de TAC. Apenas uma amostra teve um viés de ensaio >30% e esta foi uma amostra que estava em uma concentração muito baixa (abaixo da faixa terapêutica). Um par de amostras com o segundo maior desvio +27% estava em uma concentração mais alta do medicamento e nenhuma razão para o desvio foi identificada.

• A análise de regressão Passing-Bablock não detectou nenhum viés, seja sistêmico ou baseado na concentração.

• Ao comparar os níveis de TAC a Hemoglobina (Hb, 8,7-15,6 g/dL), não foi observada correlação significativa. Concluiu-se que a Hb não afetou os resultados na faixa medida.

• As amostras pré-dose e pós-dose correlacionaram-se com amostras venosas úmidas padrão, o que fornece o potencial para medições de área sob a curva (area under the curve – AUC), algo que o grupo investigou em um estudo anterior usando Dispositivos Mitra^®.

• A amostragem em casa oferece a oportunidade de medições repetidas, permitindo um acompanhamento mais próximo, especialmente com pacientes não aderentes.
• Boa concordância com amostras VAMS (10 µL) foi observada em comparação a amostras venosas padrão.

Comentários Neoteryx:

Ficou evidente durante o estudo como os participantes pediátricos eram reticentes em se envolver em mais coletas de sangue por punção venosa do que o necessário, pois apenas 36% concordaram com a coleta de amostras pós-dose. Em contraste, a microamostragem capilar com uma micropunção rápida no dedo oferece uma experiência de amostragem menos estressante e quase indolor que beneficiaria essa população de pacientes. Além disso, como disseram os autores do estudo, a amostragem por punção no dedo possibilita uma amostragem mais frequente, o que ajuda a aumentar a vigilância com pacientes não aderentes. Os investigadores também observaram que isso permite que as medições de biodisponibilidade (AUC) sejam feitas em casa, minimizando internações prolongadas.

Para obter informações sobre microamostragem, visite: www.allcrom.com.br/mitra.